Din Syamsuddin terpilih sebagai Ketua Umum PP Muhammadiyah pada 7 Juli 2005 selama lima tahun menggantikan Ahmad Syafi’i Ma’arif, dan terpilih kembali untuk periode 2010 – 2015 Di bawah kepemimpinan Din Syamsuddin Muhammadiyah terlihat menjaga jarak dengan Partai Amanat Nasional (PAN) yang juga didirikan oleh tokoh-tokoh dari Muhammadiyah. Belakangan nama Din Syamsuddin banyak dikaitkan dengan berdirinya Partai Matahari Bangsa (PMB), partai yang didirikan anak-anak muda Muhammadiyah. Walaupun kabar tersebut tidak pernah diakui dan ketika PMB berkeinginan untuk mengusung Din Syamsuddin sebagai capres dalam Pilpres 2009. Din Syamsuddin dipandang sebagai sosok pemimpin umat Islam bukan hanya karena Din Syamsuddin yang menjabat sebagai Ketua Umum Muhammadiyah, tetapi karena kemampuan yang dimilikinya untuk berdialog dengan seluruh umat beragama baik dengan sesama umat Islam, juga dengan umat beragama lainnya. Din Syamsuddin juga pernah diundang ke Vatican untuk memberikan ceramah umum tentang terorisme dalam konteks politik dan ideologi. Din Syamsuddin memandang bahwa terorisme lebih relevan bila dikaitkan dengan isu politik dibandingkan dengan isu ideologi.